Είναι η πρώτη Ισπανίδα ηθοποιός που βραβεύεται με Όσκαρ και η πρώτη που αποκτά το δικό της αστέρι στη Λεωφόρο της Δόξας στο Χόλιγουντ. "Το να την κοιτάζω είναι μία από τις μεγαλύτερες απολαύσεις της καριέρας μου", έχει πει ο σκηνοθέτης Πέδρο Αλμοδόβαρ για την επί πολλά χρόνια μούσα του Πενέλοπε Κρουζ.
Η Πενέλοπε προέρχεται από μια φτωχή οικογένεια της εργατικής τάξης. Ο πατέρας της ήταν μηχανικός αυτοκινήτων και η μητέρα της κομμώτρια. Σε ηλικία μόλις 15 χρόνων ξεχώρισε ανάμεσα σε 300 κοπέλες σε οντισιόν ταλέντων. Αυτή η επιτυχία της, της χάρισε ρόλους σε προγράμματα της Ισπανικής τηλεόρασης και μουσικά βίντεο κλιπ, ανοίγοντάς της το δρόμο για μια καριέρα στον κινηματογράφο.
Στα 17 της πρωταγωνίστησε στην εκπληκτική ταινία "Jamón, Jamón" πλάι στο μέλλοντα σύζυγό της Χαβιέ Μπαρδέμ. Σε μια σκηνή της ταινίας εμφανίστηκε τόπλες με αποτέλεσμα να χαρακτηριστεί το νέο σύμβολο του σεξ. Η Πενέλοπε μιλώντας για την πρώτη της γυμνή σκηνή έχει παραδεχθεί ότι δεν ήταν έτοιμη αλλά δεν το μετάνιωσε γιατί όπως είπε "Ήθελα να αρχίζω να δουλεύω και ήταν κάτι που μου άλλαξε τη ζωή". Την ίδια χρονιά κέρδισε τον πρωταγωνιστικό ρόλο στην πολυβραβευμένη ταινία "Belle Εpoque".
Το 1997 συναντήθηκε για πρώτη φορά με τον Ισπανό σκηνοθέτη Πέδρο Αλμοδόβαρ στην ταινία "Carne trémula" (Καυτή Σάρκα). Η Πενέλοπε εμφανίστηκε στην πρώτη σκηνή της ταινίας και υποδύθηκε μία πόρνη που γεννά το παιδί της στο εσωτερικό ενός λεωφορείου. Αυτά τα λίγα λεπτά όμως κέρδισαν κριτικούς και κοινό. Ο Αλμοδόβαρ βρήκε στο πρόσωπό της τη μούσα του κι εκείνη το εισιτήριο για μια διεθνούς φήμης καριέρα. Ο επόμενος πρωταγωνιστικός ρόλος ήταν στην ταινία "Αbre los ojos" (Άνοιξε τα μάτια σου). Ο σκηνοθέτης Κάμερον Κρόου εντυπωσιάστηκε από το σενάριο και από την Ισπανίδα ηθοποιό και το 2001 δημιούργησε το remake της ταινίας με τίτλο "Vanilla Sky", με πρωταγωνιστές την Πενέλοπε και τον Τομ Κρουζ. Κατά τη διάρκεια των γυρισμάτων οι δύο Κρουζ έγιναν ζευγάρι κι έμειναν μαζί για τα επόμενα τρία χρόνια. Ο Κάμερον Κρόου μιλώντας για το υποκριτικό της ταλέντο έχει πει: "Μπορεί να μετατρέψει μια σιωπηλή στιγμή σε μονόπρακτο".
Το 1998 είναι η χρονιά που κερδίζει το πρώτο της βραβείο για την ερμηνεία της στην ταινία "La niña de tus ojos" (Το κορίτσι των ονείρων σας). Την πρώτη μεγάλη διεθνή επιτυχία της όμως τη σημειώνει με την ταινία του Πέδρο Αλμοδόβαρ "Todo sobre mi madre" (Όλα για τη μητέρα μου). Τότε είναι που αποφασίζει να διεκδικήσει μια θέση στον αμερικανικό κινηματογράφο. Το 2000 πρωταγωνιστεί στις μέτριες ταινίες "Woman on top" και "All the pretty horses" και το 2001 στις ταινίες "Vanilla Sky", "Captain Corelli’s Mandolin" και "Blow" εκπληρώνοντας το όνειρό της να παίξει πλάι στον Τζόνι Ντεπ καθώς όπως έχει πει όταν πήγε για πρώτη φορά στο Λος Άντζελες το 1994, οι μόνες φράσεις που ήξερε στα αγγλικά ήταν "πώς είσαι" και "θέλω να συνεργαστώ με τον Τζόνι Ντεπ".
Παρά το γεγονός ότι η Πενέλοπε Κρουζ πήγε στο Χόλιγουντ έχοντας στο ενεργητικό της αρκετές ταινίες και στις αποσκευές της ένα βραβείο καλύτερης ερμηνείας, για πολλά χρόνια ήταν γνωστή ως η σύντροφος του Τομ Κρουζ και αργότερα του Μάθιου Μακόναχι. Ο Αλμοδόβαρ προσπαθώντας να δώσει εξήγηση σε αυτό το γεγονός έχει πει: "Πήγε στο Χόλιγουντ πολύ γρήγορα και όλοι ήθελαν να συνεργαστούν μαζί της επειδή ήταν πολύ όμορφη. Εγινε fashion icon και κανένας δεν ενδιαφερόταν για το αν είναι καλή ηθοποιός ή όχι. Αυτό δε μου αρέσει με το Χόλιγουντ. Η σχέση της με τον Τομ Κρουζ δε βοήθησε. Μέσα σε μια μέρα έγινε περισσότερο γνωστή για την προσωπική της ζωή παρά για την καριέρα της".
Το 2006 επέστρεψε στις ισπανόφωνες ταινίες με το "Bandidas" του Λουκ Μπεσόν και συμπρωταγωνίστρια την πολύ καλή της φίλη Σάλμα Χάγιεκ και στο "Volver" του Πέδρο Αλμοδόβαρ. Ήταν η τρίτη φορά που συνεργαζόταν με τον ισπανό σκηνοθέτη και η Πενέλοπε εισέπραξε τις καλύτερες κριτικές της καριέρας της για την ερμηνεία της αλλά και την πρώτη της υποψηφιότητα για Όσκαρ.
Το Όσκαρ όμως για την Πενέλοπε ήρθε δύο χρόνια μετά για την ερμηνεία της στην ταινία του Γούντι Άλεν "Vicky Cristina Barcelona". Όταν ανέβηκε στο πόντιουμ για να πάρει το χρυσό αγαλματίδιο είπε: "Έχει λιποθυμήσει ποτέ κανένας παραλαμβάνοντας το βραβείο του; Διότι νομίζω ότι θα είμαι η πρώτη!".
Εκτός από το βραβείο, η ταινία της έφερε και το μεγάλο έρωτα με το Χαβιέ Μπαρδέμ. Τον Ιούλιο του 2010, η Πενέλοπε σχεδόν πέντε μηνών έγκυος παντρεύτηκε το Χαβιέ σε στενό οικογενειακό κύκλο και τον Ιανουάριο του 2011 κράτησαν στην αγκαλιά τους τον Leo. Η ηθοποιός μιλώντας στη Vogue για το νέο ρόλο στη ζωή της χαρακτήρισε τη μητρότητα ως μία επαναστατική εμπειρία. "Από το πρώτο δευτερόλεπτο, νιώθεις τόση αγάπη. Σε μεταμορφώνει εντελώς".
Τρεις μήνες μετά τη γέννηση του παιδιού της επέστρεψε στον κινηματογράφο με τους "Πειρατές της Καραϊβικής- Σε άγνωστα νερά", ενώ φέτος η 38χρονη ηθοποιός εμφανίστηκε στην ταινία του Γούντι Άλεν "To Rome with Love". Όπως επισήμανε όμως, η καριέρα της πλέον δεν είναι προτεραιότητά της: "Θα κάνω μία ταινία τον χρόνο, ίσως και δύο, αλλά δε θα δουλέψω περισσότερο γιατί έχω άλλες προτεραιότητες πια. Τον γιο μου και τον άντρα μου".
